Antipsychotický účinek;

Léčba

MECHANISMY AKCE

Deriváty pyrimidinu

1,4-benzodiazepinové deriváty

Deriváty substituovaného benzamidu

Neuroleptika blokují D-dopaminové D-receptory a a-adrenoreceptory, některé léky v této skupině jsou také antagonisty M-cholinergních receptorů, H1-receptory histaminu a serotoninové 5-HT receptory2, aktivují 5-HT receptory1.

V prvním okamžiku použití neuroleptik, poskytujících globální antipsychotický účinek, nediferencované a rovnoměrně eliminují akutní projevy psychózy (strach, agrese, zmatenost, mánie), které fenomenologicky připomínají efekt šokové terapie. Poté se v průběhu několika dnů nebo týdnů vyvíjí selektivní antipsychotický účinek zaměřený na jednotlivé cílové symptomy psychózy. Současně neuroleptika oslabují jak psychoproduktivní, tak negativní, deficitní symptomy psychózy. Snižují halucinace, bludy, obtíže při programování adekvátního chování, stereotypy (nedobrovolné opakování opakovaných, bezcílných, zbavených expresivních pohybů). Neuroleptika s aktivačním účinkem mají antidepresivní účinek, zlepšují kognitivní aktivitu, snižují autismus (ponoření do světa osobních zkušeností s aktivním oddělením od vnějšího světa), duševní inertnost a katatonii (dlouhodobé uchování nepohodlných postojů pacientů), obnovují komunikační dovednosti, abstraktní myšlení.

Pro organizaci duševní aktivity mají velký význam dopaminergní synapsy mozku. Existuje několik dopaminergních drah:

· Nigrostpriarnaya systém - axony neuronů černé substance středního mozku, tvořící synapsy ve striatu; obsahuje 80% dopaminu, reguluje tok informací do kortexu velkých hemisfér a motorických dovedností;

Mesolimbický systém - cesta od středního mozku k limbickému systému, reguluje emocionálně-motivační odezvu;

· Mezokortikální systém - projekce od středního mozku k kortexu frontálního laloku, podílí se na tvorbě adekvátního chování, individuálních behaviorálních programů a akčního plánu;

Tuberoinfundibulární systém - projekce z hypotalamu do hypofýzy, kontroluje sekreci prolaktinu a růstového hormonu.

Dopaminové receptory jsou také umístěny v spouštěcí zóně centra zvracení a jejich vzrušení způsobuje zvracení.

Psychóza se vyskytuje v rozporu s aktivitou nekanastriálních, mesolimbických a mesokortikálních systémů. U dopaminergních synapsí se zvyšuje uvolňování dopaminu presynaptickými terminály, snižuje se jeho neuronální příjem a oxidace na norepinefrin (aktivita dopamin-p-hydroxylázy klesá). Hyperfunkce dopaminergních synapsí jádra caudate porušuje výběr informací zasílaných do kortexu (normálně rostrální jádra tohoto bazálního ganglionu předávají pouze základní informace do kortexu a potlačují interferenční). Tam je zaplavení vědomí se sekundárními informacemi s poruchou adekvátní reakce, pozornosti a vnímání. Akumulace dopaminu ve ventrálních jádrech jádra caudate vede k motorickému automatismu. Zvýšená excitabilita dopaminergních synapsí limbického systému se projevuje nedostatečnou odpovědí.

Neuroleptika mají podobnost rentgenové krystalografické struktury s dopaminem a kompetitivním principem blokují dopaminové receptory, hlavně D2-receptory (blokáda asi 70% receptorů je nezbytná pro klinické zlepšení). Deriváty thioxantenu spolu s D2-receptory blok D1-receptory. Pro rozvoj v šedesátých letech. Dopaminergní koncept patogeneze schizofrenie a antipsychotický účinek neuroleptik švédského vědce Arvid Carlson v roce 2000 získal Nobelovu cenu.

Jak víte, D1-receptory nigrostriatálního systému aktivují adenylátcyklázu, což zvyšuje produkci cAMP. D2-receptory naopak inhibují adenylátcyklázu a inhibují syntézu cAMP; zvýšení produkce draslíkových iontů z neuronů a snížení propustnosti vápníkových kanálů. Tyto receptory jsou soustředěny v nigrostriaru, mezolimbických oblastech, hypotalamu, předním laloku hypofýzy a spouštěcí zóně emetického centra. D3- a D4-receptory mají presynaptickou lokalizaci v různých částech mozku.

Blokáda neuroleptických nadměrně zvýšených dopaminových receptorů potlačuje zvýšenou aktivitu limbického systému, obnovuje schopnost jádra kaudátu potlačovat interferující informace a regulovat dobrovolné pohyby. Zvažte délku blokády D2-receptory dopaminu. V tomto případě čím kratší blokáda, tím více dopaminu je schopno provádět fyziologické funkce. Atypická antipsychotika s krátkým blokujícím účinkem oslabují negativní symptomy psychózy. Naproti tomu chlorpromazin, dlouhodobě blokující D2-mohou způsobit neuroleptický syndrom.

Antipsychotický účinek neuroleptik je také způsoben interakcí se serotoninovými receptory. Blokování 5-HT receptoru2Akortex oslabuje negativní deficit příznaky psychózy, agresivita, deprese, zlepšuje kognitivní funkce a spánek pomalých vln. Blokování 5-HT receptoru2C způsobuje účinek proti úzkosti, zvyšuje chuť k jídlu. Aktivace 5-HT receptorů1zvyšuje antipsychotický účinek, snižuje negativní symptomy, depresivní a extrapyramidové poruchy.

Antipsychotika

Antipsychotika nebo antipsychotika jsou psychotropní léčiva určená primárně pro léčbu psychotických poruch; jejich tradiční název je antipsychotika.

Historie a obecná charakteristika

Před objevením neuroleptik, drogy rostlinného původu (belladonna, henbane, opiáty), bromidy, intravenózní kalcium a narkotický spánek byly používány hlavně pro léčbu psychózy. Koncem 40. let 20. století se v léčbě psychózy používaly lithné soli a antihistaminika. Dále byla použita inzulínová komatóza a elektrokonvulzivní terapie, stejně jako psychochirurgie (lobotomie).

Prvním antipsychotikem byl chlorpromazin (aminazin), který byl syntetizován jako antihistaminikum v roce 1950; jeho účinnost byla objevena v roce 1952 během předběžných testů. Aminazin vstoupil na trh a byl široce používán od roku 1953 k posílení anestezie a jako sedativum, včetně schizofrenie. Alkaloid reserpin byl také používán jako neuroleptický lék, který pak dal cestu k účinnějším lékům kvůli jeho relativně nízké antipsychotic aktivitě. V roce 1958 se objevily další antipsychotika první generace: haloperidol, trifluoperazin (Triftazin), thioproperazin (Mazeptil) a další.

Termín “neuroleptics” (starověký-Řek. Νευρον - nerv, nervový systém; starověký-Řek. Ληψη - retence) je často používán jako jméno první generace antipsychotic drogy - takzvaný typický (klasický) antipsychotics. Termín „neuroleptika“ byl navržen v roce 1967, kdy byla vyvinuta klasifikace prvních psychotropních léků, a to zejména léčiv, která mají nejen výrazný antipsychotický účinek, ale mohou často způsobovat jejich charakteristické neurologické (extrapyramidové) poruchy - neuroleptický parkinsonismus, akatýzu, dystonické reakce atd. Tyto vedlejší účinky se často vyvíjejí na pozadí užívání takových antipsychotik, jako je haloperidol, aminazin a triftazin, a často s Jsou generovány duševními vedlejšími účinky: deprese, vyjádřená strach a úzkost, emoční lhostejnost.

Zpočátku se dokonce věřilo, že vývoj antipsychotického účinku není možný bez výskytu extrapyramidových poruch a že terapeutický účinek může být korelován a měřen závažností těchto neurologických vedlejších účinků. Následně se objevily léky nové série: klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol atd., Které způsobují vedlejší účinky typické pro typické neuroleptika (především v neurologickém poli) mnohem méně často. Vzhled těchto léků, tzv. Atypických antipsychotik (atypických antipsychotik), zpochybnil samotný termín „antipsychotika“ v jeho předchozím smyslu. Místo toho, termín “antipsychotics” je často používán ve vztahu k těmto drogám.

Dříve se neuroleptika označovala také jako „hlavní trankvilizéry“ (hlavní trankvilizéry) nebo „atarakty“ (ataraktika) v důsledku výrazného sedativního, hypnotického a trankvilizujícího-anti-úzkostného účinku a specifického stavu lhostejnosti k vnějším podnětům („ataraxii“). Tento název se stal zastaralým, protože ne všechna antipsychotika mají sedativní a hypnotický účinek a některé z nich naopak mají aktivační, disinhibiční a energizující účinek, zvláště patrný v malých dávkách.

V roce 1968 se objevil klozapin, předchůdce skupiny atypických neuroleptik, téměř bez způsobení extrapyramidových vedlejších účinků, a v pozdních osmdesátých letech minulého století další atypická antipsychotika. Poté, co v sedmdesátých letech zemřelo ve Finsku 8 z 16 pacientů, kteří vyvinuli agranulocytózu při užívání klozapinu, tento lék byl odstraněn z amerického trhu, ačkoli byl stále používán v jiných zemích. V roce 1990, on šel do re-prodej ve Spojených státech, protože to bylo shledal, že to je účinné u schizofrenických psychóz odolných k terapii, a méně pravděpodobný, že způsobí vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro jiná antipsychotics.

V souladu s nejnovějšími údaji může být nutné přehodnotit rozdělení antipsychotik na typické a atypické, založené na jejich farmakologickém účinku, protože atypická antipsychotika se významně liší v principu účinku, účinnosti a vedlejších účinků.

Indikace

Hlavní vlastností antipsychotik je schopnost efektivně ovlivňovat produktivní symptomy (bludy, halucinace a pseudohallucinace, iluze, duševní poruchy, poruchy chování, psychotická agitace a agresivita, mánie). Kromě toho jsou antipsychotika (zejména atypická) často předepisována k léčbě depresivních a / nebo negativních (deficitní) symptomů (apatická abulie, emocionální zploštění, autismus, desocializace atd.). Některé zdroje však vyjádřily pochybnosti o schopnosti těchto látek ovlivnit symptomy deficitu izolovaně od produktivních: nebyly provedeny žádné studie o účinnosti atypických antipsychotik s ohledem na převažující negativní symptomy. Předpokládá se, že eliminují pouze tzv. Sekundární negativní symptomy v důsledku snížení bludů a halucinací u psychotických pacientů, snížení parkinsonismu při léčení z typického neuroleptika na atypické nebo redukci depresivních symptomů.

Atypická antipsychotika jsou široce používána, včetně bipolární afektivní poruchy.

Podle pokynů Americké psychiatrické asociace by antipsychotika neměla být používána jako léky první volby k léčbě behaviorálních a psychologických symptomů demence. Antipsychotika by také neměla být předepisována jako léky první volby pro nespavost. Dvě nebo více antipsychotik by zpravidla neměla být předepisována pro určité poruchy současně (s výjimkou případů tří neúspěšných pokusů v monoterapii, jakož i případů, kdy je druhý lék předepisován na pozadí postupného snižování první dávky).

Současné podávání dvou neuroleptik s převážně antipsychotickým účinkem (např. Haloperidol + trifluoperazin nebo haloperidol + mazeptil) nebo dvou léčiv se sedativním účinkem (např. Chlorpromazin + tizerzin nebo tizerzin + chlorprothixen) je nepřijatelné. Současně by neměly být za žádných okolností používány tři nebo více antipsychotik. Atypická a typická antipsychotika by neměla být podávána ve stejnou dobu, s výjimkou krátkých období změny léčby.

Mechanismus působení a hlavní účinky

Všechna dnes známá antipsychotika mají společný mechanismus antipsychotických účinků, protože snižují přenos nervových impulsů v těch mozkových systémech, kde je dopaminem vysílač nervových impulsů:

  • Mezolimbická cesta. Redukce dopaminergního přenosu tímto způsobem je nezbytnou podmínkou antipsychotického působení, což znamená odstranění produktivních symptomů (bludy, halucinace atd.).
  • Mezikortikální cesta. Předpokládá se, že snížení hladiny dopaminu v mezokortikální oblasti vede k výskytu takových příznaků schizofrenie jako negativních poruch (vyhlazení vlivu, apatie, chudoba řeči, anhedonie, desocializace atd.) A kognitivních poruch (deficit pozornosti, pracovní paměť, výkonné funkce). Blokáda receptorů dopaminu v mezokortikální dráze s použitím typických antipsychotik často vede - zejména při dlouhodobé terapii - ke zvýšení negativních poruch, zvýšení kognitivních dysfunkcí a narušení vyšších integračních funkcí mozku.
  • Nigrostriative cesta. Dopaminová blokáda tímto způsobem vede k neurologickým vedlejším účinkům typickým pro neuroleptika (extrapyramidové poruchy): (Parkinsonova choroba, akatizie, dystonie, tremismus čelistí, slinění, akutní a pozdní dyskineze) pozorované ve více než 60% případů s léčbou typickými antipsychotiky.
  • Tuberoinfundibulární cesta (limbický systém - hypotalamus - hypofýza). Blokováním receptorů dopaminu hypofýzy vede neuroleptika ke zvýšení hladiny hormonu-prolaktinu (hyperprolaktinémie), který může vyvolat řadu dalších nežádoucích účinků: galaktorea, gynekomastie, menstruační poruchy, sexuální dysfunkce, deprese, zvýšené riziko osteoporózy, riziko vzniku onkologické patologie, neplodnost, neplodnost, deprese, nástup onkologické patologie, sterilita Neuroleptika působící na hypotalamus také inhibují sekreci kortikotropinu a somatotropního hormonu.

Snížení přenosu impulsů v dopaminových neuronech spouštěcí zóny a centrum zvracení poskytuje antiemetický účinek charakteristický pro mnoho antipsychotik.

U všech moderních antipsychotik je typický tzv. „Antipsychotický práh“, pod nímž není realizován antipsychotický účinek a objevují se pouze nespecifické účinky - hypnotické, sedativní a anti-anxiety nebo naopak aktivační a disinhibiční, stejně jako antiemetické. Pro antipsychotický účinek je nutná blokáda dopaminergní aktivity alespoň 65% (primárně receptory typu D2); zvýšení prolaktinu nastává, když blokáda 72% nebo více receptorů; extrapyramidové poruchy - s blokádou 78% nebo více. Podle ostatních jsou tyto údaje 60-65%, 75% a 80%. Výsledný rozsah (blokáda receptorů dopaminu 60–80%) představuje tzv. „Terapeutické okno“, které na jedné straně umožňuje dosáhnout terapeutického účinku na straně druhé, aby se zabránilo hyperprolaktinemii a extrapyramidovým poruchám.

Skupina typických antipsychotik primárně ovlivňuje dopaminové receptory; atypická skupina ovlivňuje metabolismus dopaminu v menší míře, ve větší míře - metabolismus serotoninu a jiných neurotransmiterů; proto jsou méně pravděpodobné, že způsobují extrapyramidové poruchy, hyperprolaktinemii, neuroleptickou depresi, stejně jako negativní symptomy a neurokognitivní deficit.

Blokáda receptorů acetylcholinu je spojena s anticholinergními vedlejšími účinky některých antipsychotik: možnost kognitivních poruch, sucho v ústech, zácpa, retence moči, tachykardie, poruchy termoregulace, zhoršené ubytování, zvýšený nitrooční tlak, zvýšená srdeční frekvence. Možná vývoj ospalosti, zmatku. Neuroleptika s anticholinergní aktivitou méně způsobují extrapyramidové poruchy, protože dopaminergní a cholinergní systémy jsou antagonistické: blokáda muskarinových acetylcholinových receptorů typu I (M1-cholinergní receptory) vede k aktivaci dopaminergního přenosu.

5-HT blokáda1A receptor způsobuje antidepresivní a anxiolytický (anti-úzkostný) účinek některých antipsychotik; 5-HT blokáda2A - prevence extrapyramidových poruch a snížení negativních symptomů.

V sérii četných publikací západních výzkumníků byla prokázána souvislost mezi předepsáním antipsychotik (starých, typických a nových, atypických) a náhlé srdeční smrti. Jiní autoři poznamenávají, že významné riziko kardiovaskulárních onemocnění, riziko infarktu myokardu a mrtvice při užívání antipsychotik je způsobeno zejména jejich účinkem na metabolismus lipidů s vysokým obsahem léčiva. Dyslipidemie a prudký nárůst tělesné hmotnosti při užívání antipsychotik mohou také vyvolat nástup diabetu 2. typu.

Zvláště vysoké riziko kardiovaskulárních poruch u pacientů léčených kombinační terapií s typickými a atypickými neuroleptiky. Atypická antipsychotika mají větší pravděpodobnost, že způsobí mrtvici a cukrovku, než je obvyklé, a způsobují vyšší přírůstek hmotnosti ve srovnání s haloperidolem. Při dlouhodobém užívání typických neuroleptik fenotiazinových skupin (aminazin, triftazin, teasercin, thioridazin atd.) Se může vyvinout chronický hypotenzní stav, který vede k trvalé ischémii myokardu.

Typické neuroleptika snižují práh konvulzivní připravenosti, mohou vést k rozvoji epileptických záchvatů. Jsou možné alergické kožní reakce, fotosenzitivita.

Mnoho antipsychotik (především derivátů fenothiazinu) má hepatotoxický účinek, včetně rozvoje cholestatické žloutenky v důsledku komplexních (fyzikálně chemických, autoimunitních a přímých toxických) účinků na játra, které mohou být v některých případech přeměněny na chronické poškození jater se zhoršeným metabolismem enzymů. "Chudý metabolismus" - "špatný" metabolismus.

U starších lidí způsobují antipsychotika zvýšení rizika pneumonie o 60%.

Kognitivní účinek

Na základě údajů získaných z otevřených studií se předpokládalo, že atypická antipsychotika jsou při léčbě neurokognitivní insuficience účinnější než typická. Neexistují však žádné přesvědčivé důkazy o vlivu atypických antipsychotik na neurokognitivní poškození, řada provedených studií odhalila metodickou slabost (podle P.D. Harvey, R. S. Keefe). Ve dvouleté dvojitě slepé RCT, postavené na předchozích metodických chybách, M.F. Green et al. porovnával účinky haloperidolu při nízkých dávkách a risperidonu; žádné významné rozdíly nebyly zjištěny v indexech odrážejících funkční stav verbální paměti. Ve dvojitě zaslepené RCT provedené R.S. Keefe et al., Bylo prokázáno, že léčba haloperidolem v nízkých dávkách a olanzapinem má pozitivní vliv na neurokognitivní ukazatele, ale mezi léčivy nebyly žádné významné rozdíly.

Jak upozorňují někteří pozorovatelé, pozitivní kognitivní účinek přisuzovaný pouze novým lékům byl zaznamenán v malém firemním výzkumu. Hlavní studie kognitivního účinku v nezávislé studii CATIE ukázala, že jak perfenazin, tak nové nástroje mají stejný a malý účinek na zmírnění kognitivních deficitů. Ve studii z roku 2007 se ukázalo, že zlepšené ukazatele mohou vzniknout v důsledku přizpůsobení pacientů opakovaným testům, což představuje efekt učení (anglický praktický efekt).

Otázka účinků antipsychotik generace 1 a 2 na kognitivní sféru zůstává kontroverzní; K vytvoření adekvátních metod pro měření kognitivních ukazatelů u schizofrenie a důsledné hledání terapeutických metod vytvořila Kalifornská univerzita spolu s NIMH projekt MATRICS (Měření a léčebný výzkum pro zlepšení poznávání schizofrenie, výzkum pro měření a terapii pro zlepšení kognitivní sféry u schizofrenie).

Klasifikace

Mezi typické antipsychotika emitují:

  1. Sedativa (ihned po užití mají inhibiční účinek): levomepromazin, chlorpromazin, promazin, chlorprotixen, alimemazin, peritsiazin atd.
  2. Incizivní, tj. Silným globálním antipsychotickým působením: haloperidol, zuclopentixol, pipotiazin, thioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
  3. Dezinfekční, to znamená, že má inhibiční, aktivační účinek: sulpirid, karbidin atd.

Podle jiné klasifikace lze identifikovat:

    Fenothiaziny a jiné tricyklické deriváty: t

  • s jednoduchou alifatickou vazbou (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin) mají schopnost silně blokovat adrenergní receptory a receptory acetylcholinu, výrazné sedativní a mírné anticholinergní působení a střední schopnost způsobovat extrapyramidové poruchy;
  • s piperidinovým jádrem (peritsiazin, pipotiazin, thioridazin), mají mírný antipsychotický účinek, mírné nebo mírné extrapyramidové a neuroendokrinní vedlejší účinky, výrazný anticholinergní účinek a mírné sedativum;
  • s piperazinovým jádrem (trifluoperazin, frenolon, thioproperazin, perfenazin, prochlorperazin, flufenazin) silně blokují dopaminové receptory, slabě adrenergní receptory a acetylcholin; mírné sedativní a anticholinergní účinky, výrazná schopnost vyvolat extrapyramidové vedlejší účinky.
  • Deriváty thioxantenu (zuclopentixol, flupentixol, chlorprotixen), jejichž působení je přibližně stejné jako fenothiaziny s piperidinovým jádrem.
  • Substituované benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid) působí analogickým způsobem jako fenothiaziny s piperidinovým jádrem.
  • Deriváty butyrofenonu (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol) jsou přibližně stejné jako u piperazinových jader.
  • Dibenzodiazepinové deriváty (quetiapin, klozapin, olanzapin).
  • Deriváty benzisoxazolu (risperidon).
  • Benzisothiazolylpiperazinové deriváty (ziprasidon).
  • Indolové deriváty (dikarbin, sertindol).
  • Deriváty piperazinyl-chinolinonu (aripiprazol).
  • Zbytek zbytku tábora jsou následnými kroky podle apt. ), piportil L4.

    Výhody neuroleptických prodloužení: stabilnější koncentrace léčiv v krvi a výhodnější léčebný režim; možnost kontrolované léčby u pacientů s nedostatkem dodržování; nižší náklady; lepší snášenlivost u pacientů s gastrointestinálním onemocněním; možnost použití nižších dávek korektorů; bez abstinenčního syndromu.

    Nevýhody prodloužení neuroleptik: potřeba použití korektorů z toho důvodu, že většina prodloužení patří do skupiny typických neuroleptik; možnost invalidity při dlouhodobém užívání typických neuroleptik; úzké spektrum působení (neodstraňují negativní příznaky); nemožnost rychlého ústupu výrazných vedlejších účinků v případě nesnášenlivosti na léčivo; obtíže při výpočtu dávek a dávkování při manévrování; omezené antipsychotické volby; dlouhé čekání se zjevnou neúčinností léčiva, které by mělo umožnit vyhnout se kombinaci různých antipsychotik; nutnost pečlivé kontroly po dobu poslední injekce léčiva.

    Lékové interakce

    Účinky při interakci s jednotlivými skupinami léků:

    • Antidepresiva. Vzájemné posilování akce. Zvýšené hladiny tricyklických antidepresiv v krvi v důsledku jejich kombinace s neuroleptiky mohou vést k M-anticholinergním účinkům (zácpa, paralytická střevní obstrukce, prodloužení PQ a QT intervalů na EKG), proto je žádoucí sledovat hladinu antidepresiv v krvi. Existuje také riziko anticholinergního deliriu. Tricyklická antidepresiva také zvyšují hladinu neuroleptik v krvi, což může vést ke zvýšení četnosti vedlejších účinků, zejména při užívání léků s anticholinergními a sedativními účinky závislými na dávce. Fluoxetin prostřednictvím nepřímých mechanismů může inhibovat dopaminergní přenos, který je také inhibován antipsychotiky; zvyšuje extrapyramidové vedlejší účinky. Fluoxetin a další SIOZS mohou zvyšovat hladinu neuroleptik v krvi, což může vést ke zvýšeným vedlejším účinkům neuroleptik obecně. Nevratné inhibitory MAO také zpomalují metabolismus neuroleptik a zvyšují jejich vedlejší účinky - zvýšené extrapyramidové poruchy, arteriální hypertenze; použití v kombinaci se nedoporučuje.
    • Benzodiazepiny. V kombinaci s klozapin benzodiazepiny - respirační deprese. Kombinace alprazolamu s fluorofenazinem nebo haloperidolem může zvýšit koncentraci této látky v krvi. Pokud je nutné zvýšit sedativní účinek antipsychotik, je lepší nezvyšovat jejich dávku, ale přidávat lék do skupiny benzodiazepinů.
    • Přípravky na bázi lithia. Možná hyperglykémie. Je také možné zvýšit extrapyramidové vedlejší účinky. Existuje riziko encefalopatie: ospalost, hypertermie, zmatenost, extrapyramidové a cerebelární symptomy. Encefalopatie byla nejčastěji pozorována, když bylo lithium kombinováno s haloperidolem, ale bylo také popsáno, když bylo lithium kombinováno s thioridazinem, perfenazinem a thioxantenem.

    1. Klasifikace antipsychotik (neuroleptik)

    1 Deriváty fenothiazinu: aminazinu

    2. Deriváty butyrofenonu: haloperidol, droperidol

    3. Deriváty thioxanthenu: chlorprothixen

    V rozporu s duševní aktivitou je velmi důležité změnit hlavní mediátorové systémy v příslušných mozkových strukturách (retikulární formace, limbický systém, hypotalamus). Duševní poruchy u schizofrenie (mánie, delirium, halucinace) se tedy vyskytují, když je dopaminový systém hyperfunkční (zvýšené hladiny dopaminu, zvýšení hustoty dopaminových receptorů). Emoční stres, úzkost, strach, jsou spojeny s rostoucí úlohou adrenergních, serotonergních systémů.

    Mechanismus antipsychotického působení: blokáda dopaminu D2-receptory v mesolimbických strukturách mozku.

    Fenothiaziny - velká skupina sloučenin, které mají schopnost blokovat dopamin D2-receptory histaminu H1-receptory, stejně jako M-cholinergní receptory, 1-adrenoreceptory serotoninu 5-HT2-receptory. Fenothiaziny mají mnohostranný účinek, což způsobuje blokádu centrálního a vegetativního nervového systému.

    Antipsychotický účinek. Aminazin potlačuje hlavní projevy psychózy - halucinace, bludy, agresivitu a také snižuje psychomotorickou agitaci, motorickou aktivitu. Tato vlastnost je vlastní pouze neuroleptikům a není typická pro trankvilizéry a sedativa.

    Neuroleptický účinek. Aminazin způsobuje citovou lhostejnost, tj. potlačuje negativní i pozitivní emoce při zachování jasného vědomí a kontaktu; inhibuje podmíněnou reflexní aktivitu a dokonce potlačuje reflex zamezení nebezpečí.

    Psycho-sedativní účinek. Jedná se o celkovou depresi, pokles motorické aktivity, orientační reakce, výskyt ospalosti. Tento účinek je spojen s blokádou receptorů histaminu a alfa-adrenoreceptorů v retikulární tvorbě mozkového kmene.

    Myorelaxační účinek. Aminazin snižuje tón kosterních svalů, protože inhibuje supraspinální regulaci svalového tonusu v důsledku účinku na bazální jádra.

    Potencující účinek. Posiluje a prodlužuje působení prášků na spaní, anestetik, antihistaminik a analgetik.

    Antiemetický účinek. Aminazin inhibuje zvracení a škytavku v důsledku blokády dopaminových receptorů v spouštěcí zóně emetického centra. Léky zabraňují a zmírňují zvracení způsobené ozařováním a chemoterapií zhoubných novotvarů, předávkováním přípravků digitalis, atd.

    Hypotermní účinek je vysvětlen inhibičním účinkem na termoregulační centrum hypotalamu (pokles produkce tepla) a expanze periferních cév (zvýšení přenosu tepla).

    Hypotenzní účinek je spojen s inhibicí hypotalamických center, s -adrenergními blokátory a antispasmodickými vlastnostmi aminazinu, jakož is potlačením kompenzačních vazokonstrikčních reflexů a snížením síly kontrakcí srdce.

    Antihistaminický účinek spojený s blokádou H1-receptory histaminu.

    Aminazin blokádou dopaminových receptorů porušuje kontrolu hypotalamu při produkci a uvolňování tropitových hormonů hypofýzy (zvyšuje se sekrece prolaktinu a klesá kortikotropin, somatotropní hormon).

    M-anticholinergní účinek: snížená sekrece žláz, oslabení gastrointestinální motility atd.

    1. Pro léčbu různých forem schizofrenie, akutní psychózy, poranění mozku (k vytvoření míru).

    2. V anesteziologické praxi pro zesílení účinku anestetik, prášků na spaní, léků proti bolesti.

    3. Se syndromem odnětí alkoholu.

    4. Jako antiemetikum (zvracení spojené s anestezií, použití cytostatik, radiační terapie) a antimykotika.

    5. Vytvořit umělou hypotermii (s operacemi na srdci, mozku), stejně jako s maligní hypertermií.

    Extrapyramidové poruchy (Parkinsonův syndrom) se projevují formou motorických poruch, třesu, ztuhlosti svalů; spojené s blokádou dopaminových receptorů v neostriatu.

    S prodlouženým jmenováním se vyvíjí deprese.

    Afektivní stavy (pocit nevoľnosti, pošetilost, slznost).

    Katalepsie (z řečtiny. Katalepsie - záchvat, retence), porucha pohybu - zmrazení osoby v přijatém nebo daném držení těla

    Při parenterálním podání může dojít ke snížení krevního tlaku až do ortostatického kolapsu.

    Při dlouhodobé léčbě se objeví kožní vyrážka, kontaktní dermatitida, může dojít k fotosenzibilizaci.

    7. Endokrinní poruchy (obvykle reverzibilní): zvýšení tělesné hmotnosti až do obezity, poruchy menstruačního cyklu, snížení účinnosti atd.

    8. Kvůli tvorbě melaninu se kůže změní na žlutohnědou nebo načervenlou. Tento pigment se může objevit v játrech, ledvinách, mozku, sítnici a rohovce.

    9. Glaukom, mydriáza, poruchy ubytování, sucho v ústech, chrapot, polykání, zácpa, cholestáza (blokáda m-cholinergních receptorů).

    11. Porušení vodivosti.

    12. Porušení tvorby krve (leukopenie, anémie, trombocytopenie).

    13. Maligní neuroleptický syndrom - zvýšený tonus kosterního svalstva, hypertermie, fluktuace krevního tlaku, tachykardie, zmatenost.

    Haloperidol je účinné antipsychotické a antiemetické činidlo. Na rozdíl od fenothiazinů nejsou prakticky žádné m-anticholinergní blokující vlastnosti a -adreno-blokující vlastnosti jsou méně výrazné.

    Vedlejší účinky: parkinsonismus a jiné motorické poruchy, ospalost, galaktorea, menstruační poruchy, arytmie, neuroleptický maligní syndrom.

    Droperidol má rychlý, silný, ale krátkodobý účinek, má výrazné antipsychotické, antiemetické účinky. Používá se v anesteziologické praxi s fentanylem (neuroleptanalgie). Někdy se používá k úlevě od hypertonických krizí.

    Chlorprothixen blokuje dopamin, serotonin, histamin a adrenoreceptory. Kombinuje uklidňující a antipsychotický účinek s mírným antidepresivním účinkem. Zřídka způsobuje extrapyramidové poruchy.

    Antipsychotika

    Antipsychotika nebo antipsychotika jsou psychotropní léčiva určená primárně pro léčbu psychotických poruch; jejich tradiční název je antipsychotika.

    Obsah

    Historie a obecná charakteristika

    Před objevením neuroleptik, drogy rostlinného původu (belladonna, henbane, opiáty), bromidy, intravenózní kalcium a narkotický spánek byly používány hlavně pro léčbu psychózy. Koncem 40. let 20. století se v léčbě psychózy používaly lithné soli a antihistaminika. Dále byla použita inzulínová komatóza a elektrokonvulzivní terapie, jakož i psychochirurgie (leukotomie). [1]

    Prvním neuroleptickým činidlem bylo chlorpromazin (aminazin), který byl syntetizován jako antihistaminikum v roce 1950; jeho účinnost byla objevena v roce 1952 při provádění předběžných testů; vstoupil na trh a byl široce používán od roku 1953 k posílení anestezie a jako sedativum, včetně schizofrenie [2]. Alkaloid reserpin byl také používán jako neuroleptický lék, který pak dal cestu k účinnějším lékům kvůli jeho relativně nízké antipsychotic aktivitě [3].

    Termín “neuroleptika” (starověký Řek νευρον - nerv, nervový systém; starověký řecký ληψη - retence) je často používán jako jméno první generace antipsychotic drog (přibližně 1950-1970). Termín byl navržen v roce 1967, kdy byla vyvinuta klasifikace prvních psychotropních léků [3]. Tento název je spojen s rozvojem neuroleptického syndromu (charakteristické neurologické a mentální vedlejší účinky) v důsledku užívání antipsychotik. Pojem "neuroleptické činidlo" se tedy týká především léčiv, která mají nejen výraznou antipsychotickou aktivitu, ale mohou často způsobit extrapyramidové symptomy. Zpočátku se dokonce věřilo, že vývoj antipsychotického účinku není možný bez výskytu extrapyramidových poruch a že terapeutický účinek může být korelován a měřen závažností těchto neurologických vedlejších účinků [4]. Léky nové série (klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin, atd.), Které se nazývají atypická antipsychotika, způsobují vedlejší účinky typické pro typické neuroleptika mnohem méně často.

    Antipsychotika byla dříve také označována jako „hlavní trankvilizéry“ (hlavní trankvilizéry) nebo „ataraktiks“ (ataraktika) v důsledku výrazného sedativního, hypnotického a trankvilizujícího účinku proti úzkosti a specifického stavu lhostejnosti vůči vnějším podnětům („ataraxii“), které způsobují. Tento název se stal zastaralým, protože ne všechna antipsychotika mají sedativní a hypnotický účinek a některé z nich naopak mají aktivační, disinhibiční a energizující účinek, zvláště patrný v malých dávkách.

    První atypický antipsychotik - klozapin (azaleptin) - byl vyvinut v roce 1960; většina dalších atypických antipsychotik byla vyvinuta v 90. letech. V souladu s nejnovějšími údaji může být nutné přehodnotit rozdělení antipsychotik na typické a atypické, založené na jejich farmakologickém účinku, protože atypická antipsychotika se významně liší v principu účinku, účinnosti a vedlejších účinků [5].

    Indikace

    Hlavní vlastností antipsychotik je schopnost efektivně ovlivňovat produktivní symptomy (bludy, halucinace a pseudohallucinace, iluze, duševní poruchy, poruchy chování, psychotická agitace a agresivita, mánie). Navíc jsou antipsychotika (zejména atypická) často předepisována pro léčbu depresivních a / nebo negativních, tzv. symptomy nedostatku (apato-abulia, emocionální zploštění, autismus, desocializace atd.). Některé zdroje však vyjádřily pochybnosti o schopnosti těchto látek ovlivnit nedostatečné symptomy izolovaně od produktivních [6] [1]: nebyly provedeny žádné studie o účinnosti atypických antipsychotik na převažující negativní symptomy [6]. Předpokládá se, že eliminují pouze tzv. Sekundární negativní symptomy v důsledku snížení bludů a halucinací u psychotických pacientů, snížení parkinsonismu při léčení z typického neuroleptika na atypické [7] [1] nebo snížení depresivních symptomů [1].

    Použití atypických antipsychotik je běžné u bipolární deprese. Častá praxe předepisování malých dávek „velkých“ antipsychotik (trifluoperazin, perfenazin, flupentixol atd.) Nebo „mírných“, „malých“ antipsychotik (thioridazin, alimemacin atd.) Pro neurotické a úzkostné poruchy, panickou poruchu, fobie je neopodstatněná, protože specifické anti-úzkostné, antipanické a antobobní působení těchto léčiv nebylo potvrzeno randomizovanými kontrolovanými studiemi [8].

    Mechanismus působení a hlavní účinky

    Všechna dnes známá antipsychotika mají společný mechanismus antipsychotických účinků, protože snižují přenos nervových impulsů v těch mozkových systémech, kde je dopamin vysílačem nervových impulsů [9]:

    • Mezolimbická cesta. Redukce dopaminergního přenosu tímto způsobem je nezbytnou podmínkou antipsychotického účinku [10], což znamená odstranění produktivních symptomů (bludy, halucinace atd.).
    • Mezokortikální cesta [11]. Předpokládá se, že pokles hladiny dopaminu v mezokortikální oblasti vede k výskytu takových symptomů schizofrenie jako negativních poruch [12] [13] (afektivní vyhlazování, apatie, chudoba řeči, anhedonie, desocializace atd. [14]) a kognitivní poruchy [12]. [13] (nedostatek pozornosti, pracovní paměť, výkonné funkce [14]). Blokáda receptorů dopaminu v mezokortikální dráze může, s prodlouženou léčbou typickými antipsychotiky, vést ke zvýšení negativních poruch [15], jakož i ke zvýšení kognitivních dysfunkcí a narušení vyšších integračních funkcí mozku [16].
    • Nigrostriative cesta. Blokáda dopaminu tímto způsobem vede k typických neuroleptik neurologické vedlejší účinky (extrapyramidové poruchy) [10]: (parkinsonismus, akatizie, dystonie, lockjaw, slinění, akutní a tarditivní dyskineze), pozorováno u více než 60% případů v léčbě typických antipsychotik [7].
    • Tuberoinfundibular cesta. Blokáda dopaminu je zodpovědná za zvýšení hladiny prolaktinu v krvi [10], což může způsobit řadu dalších vedlejších účinků: galaktorea, gynekomastie, menstruační poruchy, sexuální dysfunkce, deprese, zvýšené riziko osteoporózy, riziko vzniku patologie rakoviny, neplodnost, výskyt hypofýzy [17] [18].

    Neuroleptika působící na hypotalamus také inhibují sekreci kortikotropinu a somatotropního hormonu [3]. Snížení přenosu impulsů v dopaminových neuronech spouštěcí zóny a centrum zvracení poskytuje antiemetický účinek charakteristický pro mnoho antipsychotik.

    U všech moderních antipsychotik je charakteristický fenomén tzv. „Antipsychotického prahu“, pod nímž není realizován antipsychotický účinek a objevují se pouze nespecifické účinky - hypnotické, sedativní a anti-anxiety, nebo naopak aktivační a disinhibiční, stejně jako antiemetické. Pro antipsychotický účinek je nutná blokáda dopaminergní aktivity alespoň 65% (primárně receptory typu D2); zvýšení prolaktinu nastává, když blokáda 72% nebo více receptorů; extrapyramidové poruchy - s blokádou 78% nebo více [19].

    Blokáda α1-antipsychotické neuroleptika vedou ke snížení krevního tlaku, ortostatické hypotenzi, příznakům vazodilatace, rozvoji závratí, ospalosti; H1-histamin - k hypotenzi, zvýšené poptávce po uhlohydrátech a zvýšené tělesné hmotnosti [20], sedaci [21].

    Blokáda receptorů acetylcholinu je spojena s anticholinergními vedlejšími účinky některých antipsychotik: možnost kognitivních poruch, sucho v ústech, zácpa [22], poruchy ubytování, zvýšený nitrooční tlak, zvýšená srdeční frekvence [20].

    5-HT blokáda1A receptor způsobuje antidepresivní a anxiolytický (anti-úzkostný) účinek některých antipsychotik; 5-HT blokáda2A - prevence extrapyramidových poruch [22] a snížení negativních symptomů [12].

    Účinek antipsychotik na metabolismus lipidů s vysokou zátěží je spojen se značným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, rizika infarktu myokardu a mrtvice [23] [24]; Dyslipidemie a prudký nárůst tělesné hmotnosti při užívání antipsychotik mohou také vyvolat nástup diabetu typu 2 [25]. Riziko kardiovaskulárních poruch je zvláště vysoké u pacientů léčených kombinační terapií typickými a atypickými antipsychotiky [23]. Atypická antipsychotika mají větší pravděpodobnost vzniku mrtvice a diabetu než obvykle [26] [27] a způsobují vyšší přírůstek hmotnosti ve srovnání s haloperidolem [5]. U starších lidí způsobují antipsychotika zvýšení rizika pneumonie o 60% [28].

    Skupina typických antipsychotik ovlivňuje hlavně receptory dopaminu a blokuje zpravidla 75-80% receptorů D2, což je při léčbě psychóz nadměrné; atypická skupina ovlivňuje metabolismus dopaminu v menší míře, ve větší míře - metabolismus serotoninu a jiných neurotransmiterů; proto jsou méně pravděpodobné, že způsobují extrapyramidové poruchy, stejně jako negativní symptomy a neurokognitivní deficit.

    Kognitivní účinek

    Na základě údajů získaných z otevřených studií se předpokládalo, že atypická antipsychotika jsou při léčbě neurokognitivní insuficience účinnější než typická. Neexistují však žádné přesvědčivé důkazy o vlivu atypických antipsychotik na neurokognitivní poškození, řada provedených studií odhalila metodickou slabost (podle P.D. Harvey, R. S. Keefe). Ve dvouleté dvojitě slepé RCT, postavené na předchozích metodických chybách, M.F. Green et al. porovnával účinky haloperidolu při nízkých dávkách a risperidonu; žádné významné rozdíly nebyly zjištěny v indexech odrážejících funkční stav verbální paměti. Ve dvojitě zaslepené RCT provedené R.S. Keefe et al., Bylo prokázáno, že léčba haloperidolem v nízkých dávkách a olanzapinem má pozitivní vliv na neurokognitivní ukazatele, ale mezi léčivy nebyly žádné významné rozdíly. [29]

    Jak upozorňují někteří pozorovatelé, [30] Pozitivní kognitivní účinek, který je přisuzován pouze novým lékům, byl zaznamenán v malém firemním výzkumu sponzorovaném společností. Hlavní studie kognitivního účinku v rámci nezávislé studie CATIE ukázala, že jak perfenazin, tak nové nástroje mají stejný a malý účinek při zmírňování kognitivních deficitů [31]. Ve studii z roku 2007 bylo prokázáno, že zlepšené ukazatele mohou vzniknout v důsledku přizpůsobení pacientů opakovaným testům, což představuje efekt učení (praktický efekt) [30] [32].

    Otázka účinků antipsychotik generace 1 a 2 na kognitivní sféru zůstává kontroverzní; K vytvoření adekvátních metod pro měření kognitivních ukazatelů u schizofrenie a důsledné hledání terapeutických metod vytvořila Kalifornská univerzita spolu s NIMH projekt MATRICS (Měření a léčebný výzkum ke zlepšení poznávání schizofrenie, výzkum metod měření a terapie pro zlepšení kognitivní sféry u schizofrenie) [ 33].

    Klasifikace

    Mezi typické antipsychotika emitují:

    1. Sedativa (ihned po užití mají inhibiční účinek): levomepromazin, chlorpromazin, promazin, chlorprotixen, alimemazin, peritsiazin atd.
    2. Incizivní, tj. Silným globálním antipsychotickým působením: haloperidol, zuclopentixol, pipotiazin, thioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
    3. Dezinfekční, to znamená, že má inhibiční, aktivační účinek: sulpirid, karbidin, atd.

    Podle jiné klasifikace lze identifikovat:

      Fenothiaziny a jiné tricyklické deriváty: t

    • s jednoduchou alifatickou vazbou (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin), mají schopnost silně blokovat adrenergní receptory a receptory acetylcholinu, výrazný sedativní, mírný anticholinergní účinek a střední schopnost způsobovat extrapyramidové poruchy;
    • s piperidinovým jádrem (peritsiazin, pipotiazin, thioridazin), mají mírný antipsychotický účinek, mírné nebo mírné extrapyramidové a neuroendokrinní vedlejší účinky, výrazný anticholinergní účinek a mírné sedativum;
    • s piperazinovým jádrem (trifluoperazin, frenolon, thioproperazin, perfenazin, prochlorperazin, thioproperazin, flufenazin), silně blokují dopaminové receptory, slabě adrenoreceptory a acetylcholin; mírné sedativní a anticholinergní účinky, výrazná schopnost vyvolat extrapyramidové vedlejší účinky.
  • Deriváty thioxantenu (zuclopentixol, flupentixol, chlorprotixen), jejichž působení je přibližně stejné jako fenothiaziny s piperidinovým jádrem.
  • Substituované benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid) působí podobně jako fenothiaziny s piperidinovým jádrem.
  • Deriváty butyrofenonu (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol) jsou přibližně stejné jako u piperazinových jader.
  • Dibenzodiazepinové deriváty (quetiapin, klozapin, olanzapin).
  • Deriváty benzisoxazolu (risperidon).
  • Benzisothiazolylpiperazinové deriváty (ziprasidon).
  • Indolové deriváty (dikarbin, sertindol).
  • Deriváty piperazinyl chinolinonu (aripiprazol) [35] [36].
  • Tím, neuroleptiky prodloužit (antipsychotika depotní) zahrnují flufenazin-dekanoát (Ditt depotní), flupentixol-dekanoát (fluanksol depotní), zuklopenthixol dekanoát (klopiksol depotní), zuklopenthixol-acetátu (klopiksol-akufaz), haloperidol-dekanoát [37], risperidon konst (Konstův rispolept) [38], piportil L4 [37].

    Výhody neuroleptického charakteru: stabilnější koncentrace léčiv v krvi a výhodnější léčebný režim, možnost kontrolované léčby u pacientů s nedostatkem compliance, nižší náklady, lepší tolerance u pacientů s gastrointestinálním onemocněním, možnost použití nižších dávek korekčních látek, bez abstinenčního syndromu [37].

    Nevýhody neuroleptických prodloužení zahrnují skutečnost, že většina z nich patří do skupiny typických neuroleptik, a proto vyžadují použití korektorů; ze stejného důvodu - možnost invalidity při dlouhodobém užívání prodloužení neuroleptik; úzké spektrum působení (neodstraňují negativní příznaky); nemožnost rychlého ústupu výrazných vedlejších účinků v případě nesnášenlivosti na léčivo; obtíže při výpočtu dávek a dávkování při manévrování; omezené antipsychotické volby; dlouhé čekání se zdánlivou neúčinností léku, aby se zabránilo kombinaci různých antipsychotik; nutnost pečlivého sledování doby poslední injekce léku [37].

    Lékové interakce

    Účinky při interakci s jednotlivými skupinami léků: [39]

    • Antidepresiva. Vzájemné posilování akce.
    • Normochemická činidla (přípravky lithia). Možná hyperglykémie.
    • Antiparkinsonika (cyklodol atd.). Zvýšené anticholinergní vedlejší účinky, možná hypertermie.
    • Antiparkinsonické dopaminergní látky (levodopa atd.). Snížení terapeutického (antiparkinsonického) účinku.
    • Alkohol, hypnotika, anestetika, antikonvulziva. Zvýšený inhibiční účinek na centrální nervový systém.
    • Analgetika. Zvýšený analgetický účinek.
    • Barbituráty. Snížení účinků antipsychotik s prodlouženým sdílením.
    • Periferní svalová relaxancia. Prodloužení trvání svalových relaxancií.
    • Estrogen Posílení účinků neuroleptik.
    • Antacida, cimetidin, léky proti průjmu. Oslabující akce

    Vedlejší účinky při dlouhodobé terapii

    Tardivní dyskineze, hypersenzitivní psychóza a syndrom deficitu

    Podávání antipsychotik může v důsledku rozvoje přecitlivělosti na dopamin vést k symptomům tardivní dyskineze a symptomům psychózy, které zhoršují průběh základní poruchy [40]. Vývoj takzvaných pozdních psychóz (psychózy hypersenzitivity dopaminu, psychózy hypersenzitivity, "psychózy zpětného rázu") byl pozorován v důsledku nástupu přecitlivělosti receptorů dopaminu nebo zvýšení jejich hustoty u pacientů, kteří dlouhodobě užívali silné neuroleptika blokující dopamin u pacientů během remise mezi psychózou nebo kolem afektivní poruchy nebo neurologické poruchy. Mohlo by k němu dojít jak na pozadí užívání drog, tak i po jeho zrušení, snížení dávkování nebo přechodu na antipsychotikum, které se váže na receptory dopaminu slaběji [41]. Tvrdilo se, že dlouhodobá antipsychotická léčba může u některých pacientů zvýšit náchylnost k psychóze než u přirozeného průběhu onemocnění [42] [41]; Zvýšení recidivy psychózy a vznik rezistence v některých případech souvisí s dlouhodobým užíváním antipsychotik [41]. Toto stanovisko vzneslo námitky a bylo kritizováno [43] [44].

    Podobně jako u hypersenzitivní psychózy se může rozvinout tardivní dyskineze, zejména při vysazení antipsychotik (abstinenční syndrom). Typy neuroleptického abstinenčního syndromu jsou psychózy hypersenzitivity, dyskinézy zpětného rázu (nemaskovaná dyskinéza), cholinergní syndrom zpětného rázu a některé jiné nespecifické symptomy. [45] Postupné snižování dávek s vysazením antipsychotika snižuje riziko abstinenčního syndromu [10].

    Při dlouhodobé léčbě neuroleptiky je také pozorován syndrom neuroleptické deficience (syndrom neurolepticky indukovaného deficitu, NIDS). Tento nežádoucí účinek se vyskytuje převážně u pacientů užívajících typické antipsychotika s vysokou dávkou. Podle údajů z roku 2005 se syndrom neuroleptické deficience vyskytuje u přibližně 80% pacientů užívajících typická antipsychotika [46].

    Strukturální změny v mozku

    Placebem kontrolované studie tří skupin makaků, kterým byl podáván haloperidol nebo olanzapin v terapeutické dávce po dobu 17–27 měsíců, ukazují významný pokles hmotnosti a objemu mozku v důsledku podávání neuroleptik, dosahující 8–11% [47] a spojeného se snížením objemu šedi, a bílé hmoty v řadě oblastí. Snížení objemu šedé hmoty bylo způsobeno především ztrátou gliových buněk, 48 primárně astrocytů (až 20% v parietální oblasti) a oligodendrocytů (až 11%), [49] se zvýšením hustoty neuronů, jejichž celkový počet se nezměnil.. Po publikacích následovaly obvinění ze strany farmakologických společností, že účinek jejich léčiv nebyl řádně testován na zvířecích modelech před jejich uvedením na trh [50].

    Výzkumný pracovník Nancy Andreasen věří, že zrychlená ztráta šedé hmoty u pacientů, kteří dostávají zvýšené množství antipsychotik, svědčí o negativním účinku léků [51] a že užívání neuroleptik vede k postupné atrofii prefrontálního kortexu [52]. Tato pozice je kritizována mnoha dalšími výzkumníky, včetně Fuller Tori [53].

    V roce 2010 publikovali výzkumníci J. Moncrieff a J. Leo systematický přehled studií magnetické rezonance mozku, provedených za účelem porovnání změn mozku u pacientů užívajících antipsychotika a pacientů, kteří je neužívali. 14 z 26 studií, včetně nejrozsáhlejších, prokázalo pokles celkového objemu mozku, objemu šedé hmoty nebo zvýšení objemu dutin vyplněných mozkomíšním moku během léčby. Mezi 21 studiemi pacientů, kteří neužívali antipsychotika nebo je užívali pouze v malých dávkách, bylo pět indikováno rozdíly oproti kontrolní skupině; žádné změny v objemu mozku však nebyly zjištěny jako výsledek tří studií skupin pacientů, kteří neužívali drogy, navzdory dlouhé historii onemocnění. Podle autorů přehledu mohou být změny mozku, tradičně spojené s patofyziologickými mechanismy u schizofrenie, způsobeny antipsychotiky [54].

    Perspektivní vývoj

    Jsou vyvíjeny nové antipsychotické léky, včetně těch, které nesouvisejí s blokádou D2 receptorů [55]. Naděje jsou kladeny na agonisty metabotropního glutamátového receptoru [56], které ještě nebyly schváleny FDA, ale prokázaly antipsychotickou účinnost v klinických studiích [57] [58].

    Skupina výzkumníků tvrdila, že antipsychotický účinek kanabidiolu, přirozené složky konopí [59] [60].